La Reina del Sur é a história de Teresa Mendoza (Kate del Castillo), uma mulher de 23 anos que vive com o namorado, “El Güero” (Rafael Amaya), um traficante de drogas e estrela em ascensão no cartel de Sinaloa, México. Na verdade ″El Güero″ é um agente infiltrado da DEA (Departamento anti-drogas do governo dos Estados Unidos) e suas ações visam reduzir os lucros do cartel. Ele acaba sendo assassinado por ordem de Epifanio Vargas (Humberto Zurita), o líder do cartel, que descobre o seu disfarce. Teresa acaba tomando conhecimento da tragédia através de um telefonema e acredita equivocadamente que ele foi morto por rivais da organização. Acreditando que Vargas é seu protetor, entrega a ele a agenda comercial de “El Guero”, com muitos segredos do cartel, em troca de sua ajuda para fugir do país, para iniciar uma nova vida.
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